در مطالعه اخیر منتشر شده در npj بیماری پارکینسونمحققان ویژگی های ژنتیکی را بررسی کردند که بر خطر بیماری پارکینسون (PD) به دلیل قرار گرفتن در معرض آفت کش ها تأثیر می گذارد.

مطالعه: ژن‌های لیزوزومی با استفاده از آفت‌کش‌ها با شدت بالا به بیماری پارکینسون در نزدیکی کشاورزی کمک می‌کنند.. اعتبار تصویر: Mariana Serdynska/Shutterstock.com

زمینه

PD یک اختلال پیچیده است که به دلایل ارثی و محیطی ایجاد می شود. هموستاز پروتئین غیرطبیعی شامل اتوفاژی تغییر یافته برای پاتوفیزیولوژی PD حیاتی است.

تحقیقات اخیر نقش عملکرد اتوفاژیک را در علت PD برجسته کرده است، با جهش در ژن گلوکوزیل سرامیداز بتا (GBA1) احتمال ابتلا به PD را افزایش می دهد.

در مورد مطالعه

در مطالعه حاضر، محققان نقش ژنتیکی را در خطر ابتلا به PD در حضور مواجهه مزمن با آفت‌کش‌ها بررسی کردند.

محققان تغییرات خارجی در ژن‌های مرتبط با عملکرد لیزوزومی و تأثیر احتمالی آن‌ها بر بیماران PD را بررسی کردند. آنها از یک پانل آمپلیکون منحصر به فرد برای غربالگری 757 شرکت کننده در مطالعه پارکینسون، محیط و ژن (PEG) استفاده کردند که عمدتاً از نژاد اروپایی سفیدپوست یا غیر اسپانیایی تبار بودند.

آنها تجزیه و تحلیل محیط ژن را برای بررسی تغییرات غیرمعمول در 85 ژن مرتبط با خطر بیماری پارکینسون و عملکرد لیزوزومی در حضور آفت کش هایی که اغلب برای درمان پنبه استفاده می شوند، انجام دادند.

این تیم با استفاده از پایگاه داده تجمع ژنوم (gnomAD) غنی‌سازی انواع را با مقایسه انواع شناخته‌شده با جمعیت‌های خودشناس مربوطه، اولویت‌بندی انواع خارجی غنی‌شده بر اساس مواجهه با آفت‌کش‌های پنبه و شدت پیشرفت بیماری در ۳۸۶ نفر ارزیابی کرد.

آنها فرکانس‌های تغییرات را با اکثر جمعیت‌های اروپایی سفید و غیر اسپانیایی که از نظر نژادی قابل مقایسه بودند در پایگاه داده gnomAD و گروه‌های اسپانیایی نژادی مشابه مقایسه کردند.

این مطالعه ژن‌هایی را که بیشترین خطر ابتلا به PD را داشتند در پنج دسته طبقه‌بندی کرد. گروه اول حاوی ژن های شناخته شده مرتبط با خطر PD بود. دسته دوم شامل ژن های دخیل در عملکرد لیزوزومی بود.

دسته سوم شامل ژن هایی با فعل و انفعالات شناخته شده پروتئین-پروتئین بود. گروه چهارم ژن هایی را انتخاب کردند که بیشترین بیان را در ماده سیاه داشتند. دسته پنجم شامل ژن هایی با عملکرد لیزوزومی مرتبط با PD در ادبیات است.

محققان از یک مدل مبتنی بر سیستم‌های اطلاعات جغرافیایی (GIS) و داده‌های گزارش استفاده از آفت‌کش‌ها (PUR) برای پیش‌بینی مواجهه طولانی‌مدت با آفت‌کش‌های محیطی با اجزای فعال منفرد در نزدیکی کاربردهای آفت‌کش‌های کشاورزی استفاده کردند.

آنها از نسخه سوم مقیاس رتبه بندی PD یکپارچه جامعه اختلال حرکت (MDS-UPDRS-III) برای ارزیابی پیشرفت PD استفاده کردند.

نتایج

تجزیه و تحلیل غنی‌سازی ژن، 36 تغییر را در 26 ژن در بیماران مبتلا به PD نشان داد، با 12 ژن شناسایی شده شامل انواع مختلف غنی‌شده و یک نوع غنی‌شده واحد در چندین فرد.

بخش عمده ای از تغییرات غنی شده (26/36، 72٪) در ژن های دخیل در عملکرد لیزوزومی، به ویژه اتوفاژی، کشف شد و از نظر عملکردی مضر بود (31/36، 86٪).

بخش عمده ای از 36 گونه ژنتیکی غنی شده انتخاب شده با عملکردهای لیزوزومی مرتبط بودند که تنها تعداد کمی از آنها نشان دهنده گروه دوم (چهار تنوع، 11٪) یا گروه پنجم، ژن های مرتبط با عملکرد لیزوزومی بودند که قبلاً با خطر توسعه PD مرتبط بودند (سه تغییر، 8.0٪.

در عوض، عمده تغییرات ژن‌های گروه سوم (10 تغییر، 28 درصد) و گروه چهارم (نه نوع، 25 درصد) را نشان می‌دهند که به ترتیب با ارتباطات بین پروتئینی با ژن‌های مرتبط با PD یا بیان بالا در سلول‌های ماده سیاه متمایز می‌شوند. .

ده ژن (38٪) دارای تغییرات متعدد هستند، با F-box فقط پروتئین 7 (FBXO7) و گونه های cyclin G مرتبط با کیناز (GAK) در زیرجمعیت های اسپانیایی و اروپایی رایج تر است. 16 ژن دیگر هر کدام یک تغییر را نشان دادند.

تغییرات در پنج ژن (19٪) در بسیاری از افراد یافت شد، در حالی که سه ژن (12٪) دارای تغییرات متعدد و بسیاری از افراد با انواع مشابه بودند.

انواع پروتئین P300 مرتبط با E1A (EP300) دو بالاترین امتیاز کل را داشتند، در حالی که دو ژن هانتینگتین (HTT) و تغییرات ژنتیکی FBXO7 نیز در ده ژن برتر با تغییرات متعدد قرار داشتند. هانتینگتون در تعامل با پروتئین-1 مرتبط (HIP1R) و میکروتوبول پروتئین تاو مرتبط (MAPT) دو نسخه را در بیست نسخه برتر با بالاترین امتیازها نشان دادند.

اسید فسفاتاز 2 (ACP2)، کاتپسین D (CTSD)، هیستون داستیلاز 6 (HDAC6) و پارکین RBR E3 Ubiquitin پروتئین لیگاز (PRKN) تنها یک تغییر را در ده بالاترین امتیاز نشان دادند.

در میان 36 نوع خارجی اولویت‌دار، 31 (86%) بسیار مضر بودند، با امتیازات کاهشی وابسته به حاشیه‌نویسی ترکیبی (CADD) 10 تا 20 (11 تنوع، 31%) یا بالاتر از 20 (20 تغییر، 56%).

ژن EP300 دارای یک تنوع با امتیاز بیش از 20 بود که منجر به بالاترین مقادیر بر اساس شدت بیماری تخمین زده شده با امتیازدهی قرار گرفتن در معرض آفت کش ها شد.

نتیجه

این مطالعه رابطه بین ژن های عملکرد لیزوزومی و قرار گرفتن در معرض آفت کش ها را در PD نشان داد. این مطالعه که ژنتیک 757 بیمار را مورد بررسی قرار داد، کشف کرد که 72 درصد از تغییرات شناسایی شده در ژن‌های دخیل در عملکرد لیزوزومی است.

دوازده ژن که دارای تغییرات متعدد بودند یا در چندین فرد وجود داشتند، رابطه بین قرار گرفتن در معرض آفت کش و توسعه PD را اثبات کردند.

تأثیر این چندشکلی ها بر عملکرد احتمالاً قابل توجه است زیرا 31 نوع (31/36، 86٪) که به عنوان مضر طبقه بندی شده بودند، نمرات CADD را از 10 تا 20 یا بسیار مضر با مقادیر بالای 20 نشان دادند.