نتایج یک کارآزمایی بالینی پیشگامانه ویرایش ژن CRISPR در 14 فرد مبتلا به نوعی نابینایی ارثی نشان می‌دهد که درمان بی‌خطر است و منجر به پیشرفت‌های قابل اندازه‌گیری در 11 نفر از شرکت‌کنندگان تحت درمان شده است. کارآزمایی فاز 1/2 به نام BRILLIANCE، توسط محقق اصلی اریک پیرس، دکترای تخصصی چشم و گوش، عضو سیستم مراقبت های بهداشتی Mass General Brigham، و توسط Editas Medicine, Inc، هدایت شد. یافته ها در 6 می گزارش شده است. که در مجله پزشکی نیوانگلند.

این تحقیق نشان می دهد که ژن درمانی CRISPR برای از دست دادن بینایی ارثی ارزش پیگیری مداوم در تحقیقات و آزمایشات بالینی را دارد. در حالی که تحقیقات بیشتری برای تعیین اینکه چه کسی ممکن است بیشترین سود را داشته باشد مورد نیاز است، ما نتایج اولیه را امیدوارکننده می‌دانیم. اینکه از چند شرکت کننده بشنوند که چقدر از اینکه بالاخره توانستند غذا را در بشقاب هایشان ببینند هیجان زده بودند – این کار بزرگی است. اینها افرادی بودند که نمی توانستند هیچ خطی را در نمودار چشم بخوانند و هیچ گزینه درمانی نداشتند، که این واقعیت تاسف بار برای اکثر افراد مبتلا به اختلالات ارثی شبکیه است.”

اریک پیرس، MD، PhD، مدیر موسسه ژنومیک چشم و آزمایشگاه Berman-Gund برای مطالعه دژنراسیون شبکیه در Mass Eye و Ear و دانشکده پزشکی هاروارد

همه 14 شرکت‌کننده در کارآزمایی، شامل 12 بزرگسال (17 تا 63 سال) و دو کودک (10 و 14 ساله)، با نوعی از آموروز مادرزادی لبر (LCA) ناشی از جهش در پروتئین سانتروزومی 290 متولد شدند.CEP290) ژن. آن‌ها تنها یک داروی ویرایش ژنوم CRISPR/Cas9، EDIT-101 را در یک چشم از طریق یک روش جراحی تخصصی، تزریق کردند. این کارآزمایی، که شامل اولین بیمار بود که داروی تحقیقاتی مبتنی بر CRISPR را مستقیماً در داخل بدن دریافت کرد، در درجه اول بر ایمنی با تجزیه و تحلیل ثانویه برای اثربخشی متمرکز بود.

هیچ درمان جدی یا عوارض جانبی مرتبط با روش گزارش نشده است، و همچنین هیچ گونه سمیت محدود کننده دوز وجود ندارد. برای اثربخشی، محققان چهار معیار را بررسی کردند: بهترین حدت بینایی تصحیح شده (BCVA). تست محرک میدان کامل با تاریکی (FST)، ناوبری عملکرد بصری (VNC، همانطور که توسط شرکت‌کنندگان در پیچ و خم اندازه‌گیری شد)، و کیفیت زندگی مرتبط با بینایی.

یازده شرکت‌کننده حداقل در یکی از این نتایج بهبود یافته‌اند، در حالی که شش شرکت‌کننده در دو یا بیشتر بهبود یافته‌اند. چهار شرکت‌کننده از نظر بالینی بهبود معنی‌داری در BCVA داشتند. شش شرکت‌کننده بهبودهای معنی‌داری را در بینایی مخروطی با واسطه‌ای که توسط FST نشان داده شده است، تجربه کردند، پنج نفر از آنها حداقل در یکی از سه پیامد دیگر بهبود داشتند. گیرنده های نوری مخروطی برای دید در روز و مرکزی استفاده می شود.

“نتایج حاصل از کارآزمایی BRILLIANCE اثبات مفهوم و آموخته های مهم برای توسعه داروهای جدید و نوآورانه برای بیماری های ارثی شبکیه است. ما نشان داده ایم که می توانیم با خیال راحت یک درمان ویرایش ژن مبتنی بر CRISPR را به شبکیه ارائه دهیم و از نظر بالینی معنی دار باشد. بایسونگ می، MD، PhD، افسر ارشد پزشکی Editas Medicine گفت.

مطالعاتی مانند این، نوید ژن درمانی را برای درمان شرایط صعب العلاج نشان می دهد. موسسه ژن و سلول درمانی Mass General Brigham به ترجمه اکتشافات علمی محققین به آزمایشات بالینی اولیه در انسان و در نهایت درمان های تغییر دهنده زندگی برای بیماران کمک می کند.

بررسی CRISPR به عنوان یک درمان ارثی اختلال شبکیه

جهش در CEP290 ژن عامل اصلی نابینایی ارثی است که در دهه اول زندگی رخ می دهد. جهش ها باعث می شود گیرنده های نوری میله ای و مخروطی در شبکیه چشم عملکرد نامناسبی داشته باشند که پس از مدتی منجر به کاهش دید غیرقابل برگشت می شود. پیرس آن را با بخش کوچکی از خرابی موتور مقایسه می کند که در نهایت باعث می شود کل موتور از کار بیفتد.

CRISPR-Cas9 یک جعبه ابزار ویرایش ژن است که به عنوان یک قیچی هدایت شده با GPS عمل می کند تا بخشی از ژنوم جهش یافته را برش دهد تا یک ژن کاربردی باقی بماند. برای نابینایی ارثی، هدف تزریق CRISPR برای رسیدن به شبکیه چشم بود تا توانایی تولید ژن و پروتئین مسئول سلول‌های حساس به نور را بازیابی کند.

این CEP290 این ژن بزرگتر از آن چیزی است که ژن درمانی های سنتی ناقل ویروس آدنو مرتبط (AAV)، از جمله یک مورد تایید شده توسط FDA برای انواع مختلف از دست دادن بینایی ارثی، می توانند انجام دهند. شرکت ویرایش ژنوم Editas Medicine شروع به بررسی چگونگی مقابله با این بیماری کرد CEP290 جهش در سال 2014، انجام مطالعات پیش بالینی برای تعیین اینکه آیا یک رویکرد ویرایش ژن مانند CRISPR-Cas9 ممکن است برای هدف قرار دادن این جهش های ژنی بزرگ امکان پذیر باشد یا خیر. این کار منجر به آزمایش BRILLIANCE شد که در اواسط سال 2019 آغاز شد.

اولین بیمار تحت درمان کریسپر در داخل بدن (زنده) در موسسه چشم کیسی در دانشگاه علوم و بهداشت اورگان (OHSU)، تحت رهبری مارک پنسی، دکترا، MD، برگزار شد.

پنسی گفت: “این آزمایش نشان می دهد که ویرایش ژن CRISPR پتانسیل هیجان انگیزی برای درمان دژنراسیون ارثی شبکیه دارد.” “هیچ چیز برای یک پزشک بیشتر از شنیدن توصیف بهبود بینایی بیمار پس از درمان نیست. یکی از شرکت کنندگان در کارآزمایی ما چندین مثال را به اشتراک گذاشته است، از جمله اینکه توانسته است تلفن خود را پس از قرار دادن اشتباه آن پیدا کند و بداند که دستگاه قهوه سازش درست است. با دیدن نورهای کوچک آن کار می کند در حالی که این نوع کارها ممکن است برای کسانی که به طور معمول بینا هستند بی اهمیت به نظر برسد، چنین پیشرفت هایی می تواند تأثیر زیادی بر کیفیت زندگی افراد کم بینا داشته باشد.

دومین بیمار در سپتامبر 2020 به دنبال تاخیرهای ناشی از همه گیری کووید-19 در Mass Eye and Ear تحت درمان قرار گرفت. شرکت‌کنندگان دیگر در سه محل کارآزمایی دیگر تحت درمان قرار گرفتند: موسسه چشم Bascom Palmer، مرکز چشم WK Kellogg، و موسسه چشم Scheie در بیمارستان کودکان فیلادلفیا (CHOP) و بیمارستان دانشگاه پنسیلوانیا. دو بزرگسال درمان با دوز پایین، پنج نفر دوز متوسط ​​و پنج نفر دیگر درمان با دوز بالا دریافت کردند. دو کودک که در CHOP تحت رهبری توماس اس. المان، MD تحت درمان قرار گرفتند، درمان با دوز متوسط ​​دریافت کردند.

گفت: “بیماران ما اولین کودکان نابینای مادرزادی هستند که تحت درمان با ویرایش ژن قرار گرفتند، که به طور قابل توجهی بینایی آنها را در طول روز بهبود بخشید. امید ما این است که این مطالعه راه را برای درمان کودکان کوچکتر با شرایط مشابه و بهبود بیشتر در بینایی هموار کند.” Aleman، Irene Heinz-Given و John LaPorte استاد پژوهشی در چشم پزشکی در Penn Medicine با موسسه چشم Scheie و چشم پزشک کودکان در CHOP که به عنوان محقق اصلی سایت و نویسنده همکار مطالعه خدمت کرده است. این کارآزمایی نقطه عطفی در درمان بیماری‌های ژنتیکی، به ویژه نابینایی ژنتیکی، با ارائه یک درمان جایگزین مهم است، زمانی که اشکال سنتی ژن‌درمانی، مانند تقویت ژن، گزینه‌ای نیست.»

شرکت کنندگان هر سه ماه یکبار به مدت یک سال تحت نظر قرار گرفتند و سپس به مدت دو سال دیگر کمتر تحت نظر قرار گرفتند. در ویزیت‌ها، آنها تحت یک سری آزمایش‌های سرم و بینایی قرار می‌گیرند تا اقدامات ایمنی و نتیجه کارایی را بررسی کنند.

در نوامبر 2022، Editas ثبت نام در آزمایشی BRILLIANCE را متوقف کرد. پیرس و همکارانش در حال بررسی کار با شرکای تجاری دیگر برای انجام آزمایش‌های بیشتر با همکاری Editas هستند. محققان امیدوارند مطالعات آینده بتواند دوز ایده‌آل را بررسی کند، اینکه آیا اثر درمانی در گروه‌های سنی خاص مانند بیماران جوان‌تر مشخص‌تر است یا خیر، و شامل نقاط پایانی اصلاح‌شده برای اندازه‌گیری اثرات بهبود عملکرد مخروط بر فعالیت‌های زندگی روزمره باشد.