یک مقاله تحقیقاتی جدید در Oncotarget's جلد 15 در 14 مارس 2024، با عنوان “هم افزایی ABT199/venetoclax با تیوتپا سمیت سلولی فلودارابین، کلادریبین و بوسولفان را در سلول های AML افزایش می دهد.”

ABT199/venetoclax، یک مهارکننده پروتئین BCL-2 pro-survival، درمان AML را بهبود بخشیده است. اثربخشی آن در پیوند سلول های بنیادی خونساز (HSCT)، هنگامی که با سایر داروهای شیمی درمانی ترکیب می شود، به طور کامل بررسی نشده است. در این مطالعه جدید، محققان بنینو سی. والدز، بن یوان، دیوید موری، جرمی ال. رامدیال، اودی پوپات، یاگو نیتو، و بورجه اس اندرسون از مرکز سرطان اندرسون MD دانشگاه تگزاس و دانشگاه آلبرتا سمیت سلولی ABT199/venetoclax را با آلکیلاتور DNA تیوتپا (Thio) در سلول‌های AML نشان می‌دهند.

نتایج ممکن است اطلاعات مرتبطی را برای طراحی کارآزمایی‌های بالینی با استفاده از این داروها برای دور زدن مکانیسم‌های شناخته شده مقاومت دارویی در هنگام استفاده به عنوان بخشی از رژیم‌های آماده‌سازی قبل از پیوند برای بیماران AML که تحت HSCT آلوژنیک استفاده می‌کنند، ارائه دهد.

برش کاسپاز 3، PARP1 و HSP90، و همچنین افزایش مثبت Annexin V، نشان دهنده فعال شدن قوی آپوپتوز توسط این ترکیب دو دارویی است. افزایش سطوح γ-H2AX، P-CHK1 (S317)، P-CHK2 (S19) و P-SMC1 (S957) نشان دهنده افزایش پاسخ آسیب DNA است. به همین ترتیب، افزایش سطح P-SAPK/JNK (T183/Y185) و کاهش P-PI3Kp85 (Y458) نشان دهنده افزایش فعال شدن مسیرهای سیگنال دهی استرس است. هنگامی که ABT199/venetoclax و Thio با فلودارابین، کلادریبین و بوسولفان ترکیب شدند، این بازخوانی‌های مولکولی به طور هم افزایی افزایش یافت.

ترکیب پنج داروی سطوح BCL-2، BCL-xL و MCL-1 را کاهش داد، که نشان دهنده ارتباط بالینی بالقوه آن در غلبه بر مقاومت ABT199/venetoclax است. علاوه بر این، این ترکیب در برابر رده های سلولی P53 منفی و FLT3-ITD مثبت فعال است. فعال‌سازی افزایش یافته آپوپتوز در نمونه‌های سلولی مشتق شده از بیماران لوسمی که در معرض ترکیب پنج دارویی قرار داشتند، مشاهده شد که نشان‌دهنده ارتباط بالینی است.

نتایج یک دلیل منطقی برای آزمایش‌های بالینی با استفاده از این ترکیبات دو و پنج دارویی به عنوان بخشی از یک رژیم تهویه برای بیماران AML که تحت HSCT قرار می‌گیرند، ارائه می‌کند.